知財高裁令和７年６月２６日判決
令和５年（行ケ）第１０１４７号 審決取消請求事件
１．概要
本事例は、無効審判の審決（請求棄却）の取り消しを求めた審決取消訴訟の知財高裁判決である。
本件被告は、CRISPR/Cas9 システムを用いたDNA修飾方法に関する特許第６６９２８５６号の特許権者である。本件特許は３つのパリ条約優先権主張基礎出願があり、そのうち最早の米国特許出願が「第１優先基礎出願」である。第１優先基礎出願にかかる特許出願書類は「第１出願書類」と称される。
無効審判では、請求人（取消訴訟原告）は、本件特許は、第１優先権基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することができず、このため本件特許は、甲１出願および甲２出願に記載された発明であり、特許法２９条の２（拡大先願）により無効とされるべきであると主張した。
無効審判および知財高裁判決では、ともに、本件特許は、第１優先権基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することができると判断され、請求が棄却された。
知財高裁の主な判示事項：
「本件発明が、実質的に第１出願書類の全体に記載されていると認められるためには、当業者が第1出願書類の全体の記載及び本件優先日当時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤等を要さずに本件発明を実施することができたと認められる必要がある。」
「本件優先日時点で本件発明者らが実験に成功していなかったというだけで、第１出願書類における本件発明の開示が不十分になるわけではない。第１出願書類の記載に基づき、過度の試行錯誤を要するまでもなく、本件発明を実施することができると認められるのであれば、開示としては十分である。そもそも、生命科学の実験において、実験条件を変えながら最適な条件を見つけることは通常の試行錯誤の過程であると考えられる。原告が指摘するメールの内容等は、いずれも通常の試行錯誤の過程における仮想的な可能性や懸念について意見交換等しているものにすぎず、それだけでは、当業者において、過度の試行錯誤を要するような障壁があったことを認めることは困難である。」
「第１出願書類には、CRISPR/Cas9システムを真核細胞内の標的ＤＮＡに適用するという技術的思想が開示され、本件優先日当時の周知技術と組み合わせれば本件発明を実施することが可能な程度に具体的な記載がされていたと認められる以上、実施例の記載がなくても、なお、本件発明について本件優先日を出願日とする優先権の主張を認めることは妨げられないというべきである。」
２．本件特許の内容
本件特許は請求項１～１１１を含む。このうち請求項１に係る発明は下記の通りである。
「【請求項１】
標的ＤＮＡを修飾する方法であって、
細胞内で該標的ＤＮＡを複合体と接触させることを含み、
該複合体は、
（ａ）Ｃａｓ９ポリペプチド並びに
（ｂ）ＤＮＡ標的化ＲＮＡであって、
（ｉ）該標的ＤＮＡ内の配列に対して相補的なヌクレオチド配列を含むＤＮＡ標的化セグメント；および
（ｉｉ）前記Ｃａｓ９ポリペプチドと相互作用するタンパク質結合セグメントであって、該タンパク質結合セグメントは、ハイブリダイズして二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を形成する、２つの相補的な一続きのヌクレオチドを含み、前記ｄｓＲＮＡは、ｔｒａｃｒＲＮＡおよびＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）の相補的ヌクレオチドを含む、該タンパク質結合セグメント
を含むＤＮＡ標的化ＲＮＡ
を含む複合体であり、
該細胞は、植物細胞、動物細胞または単細胞真核生物であり、
該細胞は、インビボのヒト細胞ではなく、ヒト生殖細胞ではなく、およびヒト胚細胞で
はなく、
該修飾は標的ＤＮＡの切断である、
前記標的ＤＮＡを修飾する方法。」
３．裁判所の判断のポイント
「１ 当裁判所は、本件審決に判断の誤りはなく、原告の請求は理由がないものと判断する。その理由は、次のとおりである。
２ 争点１（本件発明の優先日）について
本件特許は、パリ条約による優先権を主張しているところ、パリ条約４条Ａ項は、いずれかの同盟国において正規に特許出願をした者に優先権を認めている。そして、同条Ｈ項は「優先権は、発明の構成部分で当該優先権の主張に係るものが最初の出願において請求の範囲内のものとして記載されていないことを理由としては、否認することができない。ただし、最初の出願に係る出願書類の全体により当該構成部分が明らかにされている場合に限る。」旨規定している。すなわち、本件発明について、第１優先基礎出願に基づくパリ条約による優先権の主張が認められるかどうかは、特許請求の範囲だけではなく、実質的にみて第1出願書類の明細書を含む出願書類全体に記載されていると認められる事項に基づき判断すべきものである。仮に本件発明が第１出願書類全体の記載に本件優先日当時の当業者の技術常識を組み合わせたとしても当業者において実施することができなかった発明であると認められる場合は、本件発明は、第１出願書類の全体に記載されていた事項であるとは認められず、パリ条約による優先権の主張の効果は認められないというべきである。したがって、本件発明が、実質的に第１出願書類の全体に記載されていると認められるためには、当業者が第1出願書類の全体の記載及び本件優先日当時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤等を要さずに本件発明を実施することができたと認められる必要がある。
そこで、以上を踏まえて、検討する。
２－１ 本件発明について
⑴ 前記第２の３のとおり、本件発明に係る特許請求の範囲は、別紙「特許請求の範囲の記載」のとおりである。
⑵ 本件発明は、侵入する外来ＤＮＡを切断する原核生物の免疫システム（CRISPR/Cas9
システム）を利用し、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び Cas9 ポリペプチドからなる複合体を真核生物細胞内の標的ＤＮＡに接触させることにより、標的ＤＮＡを切断する方法等の発明である。その概要は、別紙「本件発明の概要」記載のとおりである。本件明細書（甲３３）には、「ＤＮＡ標的化ＲＮＡ」と「部位特異的修飾ポリペプチド」の複合体により標的ＤＮＡを切断することができること、使用する部位特異的修飾ポリペプチドが Cas９である場合、標的ＤＮＡ内の部位特異的切断は、ＤＮＡ標的化ＲＮＡと標的ＤＮＡの間の塩基対形成の相補性、および、標的ＤＮＡ内のプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ配列）の両方によって決定される位置で起きること、ＰＡＭ配列は、Cas9 の種類によって異なること、部位特異的修飾ポリペプチドは、核に標的化するための核局在化シグナル（ＮＬＳ）を含み得ること、部位特異的修飾ポリペプチドは、コドン最適化され得ること、実施例として、ヒト細胞の標的部位における二重鎖ＤＮＡ切断が確認されたこと等が開示されている。
・・・（略）・・・
２－５ 検討
(1)第１出願書類の開示内容
ア 前記２－２⑴のとおり、第１出願書類に開示された発明は、細胞及び生物全体の遺伝子操作のため特定のＤＮＡ配列を標的とするように設計・操作されたヌクレアーゼを用いる方法である従来技術に代えて、各新規な標的配列ごとに新規なタンパク質（ヌクレアーゼ）の設計を要することなく、標的ＤＮＡへのヌクレアーゼ活性の正確な標的化を可能にするという課題を解決する技術を提供するものである（前記２－２⑴ア、イ参照）。
そして、課題解決手段として、「標的ＤＮＡ」を、「ＤＮＡ標的化ＲＮＡ」及び「部位特異的修飾ポリペプチド」を含む複合体と接触させることにより、標的ＤＮＡを部位特異的に修飾するという技術が開示されている（CRISPR/Cas9 システム。前記２－２⑴ウ参照）。
さらに、当該技術に関し、「標的ＤＮＡ」が真核細胞の細胞内染色体であり得ること、「ＤＮＡ標的化ＲＮＡ」には２つのセグメントがあり、「ＤＮＡ標的化セグメント」は、標的ＤＮＡ内の配列に対し相補的なヌクレオチド配列を含み、ハイブリダイズして標的ＤＮＡと相互作用することで部位特異的修飾ポリペプチドを標的ＤＮＡに導くものであり、「タンパク質結合セグメント」は、ハイブリダイズして二本鎖ＲＮＡを形成する互いに相補的なヌクレオチドを含み、部位特異的修飾ポリペプチドと結合するものであること、「部位特異的修飾ポリペプチド」は、天然の各種細菌由来の Cas9 ポリペプチドアミノ酸配列であり、これが「ＤＮＡ標的化ＲＮＡ」の「タンパク質結合セグメント」と結合して複合体となり、「ＤＮＡ標的化ＲＮＡ」の「ＤＮＡ標的化セグメント」の標的ＤＮＡとの前記ハイブリダイズにより、複合体が標的ＤＮＡ内の特定の配列に導かれ、複合体の Cas9 ポリペプチドのヌクレアーゼ活性により、標的ＤＮＡを部位特異的に二重鎖切断することが開示されている（前記２－２⑴エ(ｱ)～(ｳ)参照）。
そして、実施例においては、実施例１では、３つの異なる標的ＤＮＡ（Ａ～Ｃ）に、ＤＮＡ標的ＲＮＡ（ＤＮＡ標的化セグメントとタンパク質結合セグメントを含むもの）と部位特異的修飾ポリペプチド（S.pyogenes由来の Cas9 ポリペプチド）を緩衝液中で複合体としたものを添加したところ、標的ＤＮＡを部位特異的に切断することができたこと（図３）、実施例２では、共通の標的ＤＮＡに、由来の異なる Cas9 ポリペプチド及び共通のＤＮＡ標的化ＲＮＡ（ＤＮＡ標的化セグメントとタンパク質結合セグメントを含むもの）を添加したところ、いずれも標的ＤＮＡの切断が示されたこと（図５）が、それぞれ実験結果に基づいて記載されている（前記２－２⑴オ参照）。
このように、第１出願書類には、標的ＤＮＡを部位特異的に修飾するCRISPR/Cas9
システム（ＤＮＡ標的化ＲＮＡと部位特異的修飾ポリペプチドの複合体）の構成と各構成要素の構造や作用、標的ＤＮＡの切断（二本鎖切断）に至る機序・仕組みについて具体的に記載されている。また、実施例により、複合体を作成し標的ＤＮＡを切断することができることも具体的に示されている。
イ 他方、部位特異的ＤＮＡヌクレアーゼを操作するための主要な従来技術には「ＺＦＮ」「ＴＡＬＥＮ」があるところ、前記２－３⑴のとおり、これらの技術に関する研究では、本件優先日前に既にヒト細胞等の真核細胞のＤＮＡを標的とする遺伝子操作が研究・実施されていた（乙８７、８９、９１、９４、９６）。第１出願書類においても、遺伝子改変された細胞の使用態様として、疾患治療・遺伝子治療等の目的や、農業における遺伝子改変された生物の生産や生物学的研究等の目的のために使用されることが記載され、ヒトや哺乳類等に使用されることが述べられている（前記２２⑴エ(ｵ)）。
また、第１出願書類では、CRISPR/Cas9（ＤＮＡ標的化ＲＮＡと部位特異的修飾ポリペプチド）を細胞内に導入する方法として、これらをコードするヌクレオチドを含む任意の発現ベクターを、公知の方法（感染、リポフェクション、エレクトロポレーション等）で細胞に導入することができること、これらをＲＮＡとして、周知の技術（マイクロインジェクション、エレクトロポレーション等）で細胞に導入することができること、Cas9ポリペプチドは、必要に応じて生成物の溶解性を増大させるポリペプチドドメインを融合させたり、浸透性ドメインに融合させたりして、細胞による取り込みを促進してもよいことなど、発現ベクターやＲＮＡ、ポリペプチド等を細胞に導入する周知の技術的手段を使用することができることが、それぞれ具体的に記載されている（前記２－２⑴エ(ｴ)）。
このように、第１出願書類においては、標的ＤＮＡを部位特異的に修飾するCRISPR/Cas9システム（ＤＮＡ標的化ＲＮＡと部位特異的修飾ポリペプチドの複合体）について、これを細胞内に導入する方法等に関し従前からの周知の技術による方法を記載しているのみならず、CRISPR/Cas9システムの適用対象についても、従来技術の適用対象を踏まえ、真核細胞が言及され、想定されていたということができる。
ウ 以上のとおり、第１出願書類には、遺伝子操作に関する従来技術に代わり得る技術を提供するものとして、標的ＤＮＡを部位特異的に修飾するCRISPR/Cas9 システム（ＤＮＡ標的化ＲＮＡと部位特異的修飾ポリペプチドの複合体）の技術が開示され、その構成や、複合体の作成・細胞内への導入の方法（真核細胞に対するものを含む。）、その標的ＤＮＡの切断の機序が具体的に記載されている。
これらの記載によれば、第１出願書類には、CRISPR/Cas9システムを真核細胞内の標的ＤＮＡに適用するという技術的思想が開示され、本件優先日当時の周知技術と組み合わせれば実施することが可能な程度に本件発明の具体的な説明が記載されていたものと認めるのが相当である。
⑵ 原告の主張（ＰＡＭ配列）について
ア 原告は、第１出願書類全体において、ＰＡＭ配列に関する記載はなく、本件優先日時点で、文献においても、ＰＡＭ配列が真核細胞内の標的ＤＮＡ配列を切断するのに必要であることは、何ら記載されていないから、周知技術とはならないなどと主張する。
イ しかしながら、ＰＡＭ配列に関しては、被告らが挙げる文献（乙 15、19、25）を含め、本件優先日時点で多くの文献によって言及されており、ＰＡＭ配列が、細菌の免疫システムにおいて自己と非自己を区別するだけでなく、標的ＤＮＡの切断のプロセスに関係しており、標的ＤＮＡの切断のためには、標的ＤＮＡの配列の下流にＰＡＭ配列が存在することが必要であり、ＰＡＭ配列が変異すると CRISPR/Cas システムによる標的ＤＮＡの切断に影響が出ることなどが開示されている（前記２－３⑵参照）。すなわち、細菌（原核生物）の CRISPR/Cas システムを利用したＤＮＡ切断にＰＡＭ配列が必要であることは、本件優先日当時、多くの文献に記載されており、当業者には周知であったということができる。
さらに、文献によれば、Cas9 の種類によりＰＡＭ配列が異なることや、ＰＡＭ配列の具体列が開示されている。タイプⅡCRISPR/Casシステムに属するS.thermophilus の CRISPR１、CRISPR３のＰＡＭ配列は、NNAGAAW 及びNGGNG、CRISPR-10のＰＡＭ配列は、NGGNGであり、Streptococcus pyogenes、S. agalactiae 及び Listeria monocytogenes の CRISPR-10 のＰＡＭ配列は、より短いモチーフである NGG であるとされる（前記２－３⑵ケ参照）。第１出願書類には、ＰＡＭ配列について明示的に言及した部分はないものの、その実施例であるS.pyogenes のCas9 による切断緩衝液中の実験を説明するために掲載された図３Ｃ（実施例１）及び図５Ｂ（実施例２）の標的ＤＮＡの配列は、いずれも各図中の非標的鎖と記載された鎖（ターゲッターＲＮＡのＤＮＡ標的化セグメントと相補鎖を形成している部分の非標的鎖）の３’側にNGGを含むものであり、前記文献上の知見に整合する構造が示されている。したがって、Cas９の種類によりＰＡＭ配列が異なることや、その具体的な配列も、本件優先日には明らかにされていた事項である。
CRISPR/Cas9システムは、自然界に存在する部位特異的修飾ポリペプチド（Cas9）の属性を利用し、標的のＤＮＡを切断する仕組みである。本件優先日当時、同仕組みを利用してＤＮＡを切断する場合に原核細胞においてのみＰＡＭ配列が必要であり、真核細胞においては不要になると考えることが通常であったことを窺わせるような事情も見当たらない。そうすると、本件優先日当時、真核細胞において、CRISPR/Cas9システムを利用してＤＮＡを切断する際も、標的ＤＮＡ配列の下流にＰＡＭ配列が存在する必要があるということは、当業者にとって容易に予測し、確認することができた事項というべきである。
なお、原告は、ＰＡＭ配列の認識とCas9タンパク質による切断の関連性を導き出すことはできないなどと主張する。しかし、前記のとおり、本件優先日前の文献上ＰＡＭ配列の存在が知られていたのみならず、ＰＡＭ
配列の不存在又は変異が免疫効果（標的ＤＮＡの切断）を妨げるという関連性が知られていたのであるから、CRISPR/Cas9システムにおいて標的ＤＮＡの切断を成功させるためにＰＡＭ配列の存在が必要であることを当業者において推認することが困難であったとは認められない。
また、原告は、本件における当業者は、CRISPR/Cas9システム自体を研究している者ではなく、同システムを遺伝子改変のための実験等に利用する分子生物学分野の一般的研究者、学生等を基準とすべきであることを前提として、本件優先日当時、ＰＡＭ配列の知見が当業者の技術常識であったということはできないなどと主張する。
しかしながら、CRISPR/Cas9システムを遺伝子改変のための実験等に利用しようとするのであれば、そのシステムの仕組みは重要な前提事項であるから、分子生物学分野の一般的研究者、学生等であっても、当該システムに関し既に公表され、一定期間を経過した文献を通じて得られる程度の知識は、通常の知識として有しているものと考えられる。このことは、本件優先日後、CRISPR/Casシステムを利用し、Cas9ヌクレアーゼによりヒト及びマウス細胞で遺伝子座の正確な切断をすることができたことを明らかにした論文（乙99の１及び２「CRISPR/Casを用いた多重ゲノム工学」2013年1月3日Web公開）の著者らが、その注22及び23において、それぞれ本件優先日前にＰＡＭ配列の存在について触れていた論文（乙24の１及び２,「ストレプトコッカス・サーモフィルスにおけるCRISPRコード耐性に対するファージ反応」(Journal of
Bacteriology;Vol.190(4),1390,2007年12月7日)及び乙20,「短いモチーフ配列は原核生物のCRISPR防御系システムの標的を決定する 」(Microbiology;Vol.155(3),733,2009年3月)）を引用していることからも窺うことができる。そして、ＰＡＭ配列に関する前記の文献の数及びその内容の具体性に照らせば、原告の主張するような者を当業者と解したとしても、本件優先日前に明らかにされていたＰＡＭ配列に関する知見を当業者にとっての周知技術又は技術常識として考慮することは妨げられないというべきである。原告の主張は採用することができない。
ウ 以上によれば、本件優先日において、CRISPR/Cas9システムにおけるＰＡＭ配列の存在及びその役割は当業者の技術常識の範疇に属するものであったと認めるのが相当であり、原告の主張を採用することはできない。
⑶ 原告の主張（ＮＬＳ、コドン最適化）について
ア 原告は、本件優先日時点で、ＮＬＳ・コドン最適化は、周知技術ではなかったなどと主張する。
イ しかしながら、前記のとおり、本件優先日において、タンパク質を効率よく染色体が存在する核内へ輸送するために、核局在化シグナル（ＮＬＳ）を付加する技術が利用されていたことが認められるから、ＮＬＳは周知慣用技術であったというべきである（前記２－３⑶）。
また、前記のとおり、本件優先日において、外来遺伝子を宿主細胞内で効率よく発現させるために、宿主細胞に応じてコドンを最適化する技術が利用されていたことが認められるから、コドン最適化についても周知慣用技術であったというべきである（前記２－３⑶）。
なお、そもそも、ＮＬＳを有さず、又はコドン最適化を実施しなくても、Cas9による標的ＤＮＡの切断（ゲノム編集）が可能であったことが認められるから、CRISPR/Cas9システムに必須の技術であったとはいい難い（前記２－３⑶）。
ウ よって、本件優先日の時点で、CRISPR/Cas9システムにおいて、ＮＬＳ及びコドン最適化は、必須の技術ではなかったが、いずれも、多くの文献において実施が報告されており、CRISPR/Cas9システムにも応用可能な周知技術であったと認めるのが相当である。よって、原告の主張を採用することはできない。
⑷ 原告の主張（真核細胞への適用）について
ア 原告は、本件発明者らは、本件優先日において、真核細胞への適用について実験に成功しておらず、また、CRISPR/Cas9システムを真核細胞に適用する場合には、①ＲＮＡの分解（甲 49～51）、②構成及び複合体の形成と持続性（甲 48、49、52、53）、③毒性（甲 40、41、54）、④複雑な真核生物環境でのクロマチン結合ＤＮＡの作用の失敗（甲 38、48、49、
52、55、56、57、60）等の障壁があるから、過度の試行錯誤なく実施することができるものとはいえないなどと主張する。
イ しかしながら、本件優先日時点で本件発明者らが実験に成功していなかったというだけで、第１出願書類における本件発明の開示が不十分になるわけではない。第１出願書類の記載に基づき、過度の試行錯誤を要するまでもなく、本件発明を実施することができると認められるのであれば、開示としては十分である。そもそも、生命科学の実験において、実験条件を変えながら最適な条件を見つけることは通常の試行錯誤の過程であると考えられる。原告が指摘するメールの内容等は、いずれも通常の試行錯誤の過程における仮想的な可能性や懸念について意見交換等しているものにすぎず、それだけでは、当業者において、過度の試行錯誤を要するような障壁があったことを認めることは困難である。
むしろ、本件発明者らが第１優先基礎出願に係るCRISPR/Cas9システムを刊行物（乙 12・2012 年 6 月 28 日）に発表した後、2012 年
10 月から2013 年1月までの短期間に、多くの研究者により、CRISPR/Cas9システムを真核細胞に適用しゲノム編集ができたことが報告されたことが認められる（前記２－４参照）。このことは、当業者において、第１出願書類の記載に基づき、過度の試行錯誤を要するまでもなく、本件発明を実施することができたことを示すものである。
ウ そうすると、CRISPR/Cas9システムの真核細胞への適用について、仮に、原告の指摘するような問題点があったとしても、過度の試行錯誤を要するものとはいえず、原告の主張を採用することはできない。
⑸ 原告の主張（実施例の要否）について
原告は、本件発明は、ライフサイエンス分野の先駆的技術に係るものであって効果の予測が難しく、真核細胞への適用には種々の障壁等も存在するから、実施例のない第１出願書類の明細書の記載から、過度の試行錯誤を要することなくCRISPR/Cas9システムの真核細胞への適用をすることができるとはいえないなどと主張する。
しかしながら、前記のとおり、第１出願書類には、CRISPR/Cas9システムを真核細胞内の標的ＤＮＡに適用するという技術的思想が開示され、本件優先日当時の周知技術と組み合わせれば本件発明を実施することが可能な程度に具体的な記載がされていたと認められる以上、実施例の記載がなくても、なお、本件発明について本件優先日を出願日とする優先権の主張を認めることは妨げられないというべきである。
原告の主張を採用することはできない。
⑹ 以上によれば、本件発明は、第１出願書類全体の記載及び出願時の技術常識に基づき、実質的にみれば開示されていたというべきであり、本件特許に係る分割出願の対象となった国際特許出願がパリ条約４条Ｃ⑴の優先期間内にされたものであることは当裁判所に顕著であるから、本件発明は、パリ条約４条Ａ⑴により第１優先基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することができるものと認められる。」
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