光学活性体の医薬用途発明の進歩性について争われた事例

知財高裁平成２６年８月７日判決

平成２５年（行ケ）第１０１７０号 審決取消請求事件

１．概要

　本事例は拒絶審決取消訴訟において知財高裁が原告（出願人）の請求を棄却した事例である。

　本件補正発明は次の通りであった。

「立体異性体として純粋な（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン，又はその製薬上許容される塩，溶媒和物若しくは水和物；及び製薬上許容される担体，賦形剤又は希釈剤を含む，乾癬治療用医薬組成。」

　すなわち本件補正発明は、医薬組成物において、所定の化合物の特定の光学活性体を有効成分とすることを特徴とする。一方、引用例１に記載の発明（引用発明）は、当該所定の化合物の、光学活性体が分離されていないラセミ体を有効成分とする医薬組成物に関する。

　審決では、引用発明に基づき本件補正発明の進歩性を否定した。知財高裁も審決に違法性はないと結論付けた。

２．引用発明との一致点、相違点

　審決が認定した，引用発明の内容，本願補正発明と引用発明との一致点及び相違点は，次のとおりである。

ア 引用発明の内容

　２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン；及び製薬上許容される担体，希釈剤又は賦形剤を含む薬剤組成物。

イ 一致点

２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン；及び製薬上許容される担体，賦形剤又は希釈剤を含む，医薬組成物。

ウ 相違点

　本願補正発明においては，有効成分が「立体異性体として純粋な（＋）」エナンチオマーであること，及び，用途が「乾癬治療用」であることが特定されているのに対し，引用発明においては，このような特定がされていない点。

３．裁判所の判断のポイント

「(4) 容易想到性について

　引用例１には，式Ｉの化合物がＴＮＦ－α及びＰＤＥ４の望ましくない作用を阻害するのに用いられることが記載され，実施例には式Ｉに含まれる具体的化合物が記載されているから，引用例１に接した当業者は，実施例に記載された化合物は，引用発明の化合物も含めていずれもＴＮＦ－α及びＰＤＥ４の望ましくない作用を阻害するのに使用することができることを理解する。また，引用例１には，ＰＤＥ４を特異的に阻害する化合物は副作用を最小限にして炎症の阻害を発揮するであろうことが，ＰＤＥ４を阻害するとｃＡＭＰの分解が抑制される結果，ＴＮＦ－α及びＮＦ－κＢ等の炎症性メディエーターの放出が阻害されるという機序とともに記載され，炎症性疾患の一例として乾癬が記載されているのであるから，引用例１に接した当業者は，引用発明の化合物が乾癬を含む炎症性疾患一般に対して治療効果を有するであろうことを合理的に理解することができる。

　引用発明の化合物は，不斉炭素原子が１つあるから，２つの光学異性体を有する。当業者は，前記(3)のとおりの技術常識の下では，引用発明の化合物について光学異性体を得て，それらの薬理活性や薬物動態について検討をし，乾癬に適したものを選択することは，通常行うことと考えられる。そして，引用発明の化合物の光学異性体が容易に入手できるものであることやＴＮＦ－α阻害活性，ＰＤＥ４阻害活性，ｃＡＭＰ上昇活性等の薬理活性が慣用の方法により測定できることからすると，引用発明の化合物の二つの光学異性体のうち炎症性疾患の治療により適した方を選択し，炎症性疾患の一つである乾癬に適用することとして本願補正発明に至ることについては，当業者が容易になし得たことであると認められる。

(5) 原告の主張に対して

ア 原告は，光学異性体が臨床試験において望ましくない副作用を示した例があるように，薬理活性をもつラセミ体の光学異性体がどのような作用を有するかは予測性が低く，必ずしもより有利な薬理活性を示すわけではないから，ラセミ体だからといって必ずしも光学異性体に分割して用いるべきとはいえないというのが本願優先日当時の技術常識であった，ラセミ体に薬理活性があることが公知であったとしても，その光学異性体を取り出せばより有利な薬理活性が認められるという推認が当然に働くわけではない等と主張する。

　しかし，上記(3)アのとおり，本願優先日当時，目的に適した薬理作用のみをもつ医薬品が強く求められることから，ラセミ体については光学異性体に分離してそれぞれの薬理作用等を検討することが多く行われていた。多くのラセミ体において光学異性体が検討されていたことは，製造承認を受けた医薬品に占める光学異性体の比率が増加していたこと（甲５文献）や，臨床試験において光学異性体が思わしくない結果を示したという報告（甲１９，２０）からも裏付けられる。したがって，本願優先日当時，光学異性体について検討する動機は充分にあったというべきである。そして，たとえ原告が主張するように，光学異性体の作用の予測性が高くないとしても，多くの光学異性体医薬が製造承認を得ている状況からみて，検討の結果，薬理活性や薬理動態等の点で優れた光学異性体が見出されたことは予想外とまではいえない。

イ 原告は，引用例１には，引用発明の化合物が乾癬に対する薬理作用を有することが実質的に示されていないから，仮に審決が認定した技術常識が正しいとしても，それを適用する前提が欠けている旨主張する。

　しかし，当業者は，引用例１の記載から，引用発明の化合物がＴＮＦ－α及びＰＤＥ４の望ましくない作用を阻害する活性を有することが読み取れ，それによって炎症性疾患一般に対して薬理作用を発揮するであろうことを理解することができる。原告は，本願補正発明が炎症性疾患の中でも特に乾癬を対象とするものであることを強調するが，乾癬は，引用例１にも記載されているとおり，炎症性疾患の一つであって，炎症性疾患一般に効果を有する化合物が乾癬に効果を有しないと理解するべき理由もない。本願明細書においても，乾癬は羅列列挙された多数の炎症性疾患のうちの一つにすぎず，本願補正発明が炎症性疾患の中でも乾癬に特化した医薬組成物であると認めるに足りる記載は見いだせない。したがって，原告の上記主張は採用することができない。

２ 取消事由２（効果の顕著性の看過）について

　審決における効果の顕著性の判断には誤りがないと考える。その理由は，以下のとおりである。

(1) 光学異性体の医薬としての効果の評価基準について

　原告は，ラセミ体は５０％の不純物を含有するものとみるべきである（甲４文献）から，光学異性体の活性の顕著性はラセミ体の２倍を基準として評価すべきである旨主張する。

しかし，上記１(3)アないしウの記載によれば，薬理活性を有する光学異性体に対してもう一方の光学異性体が競合阻害したり，生体内で片方の光学異性体がもう一方に変換されるなどの反応が起こることに起因して，ラセミ体の薬理活性は必ずしも有効な光学異性体の２分の１となるわけではないことが，本願優先日前から広く認識されていた。光学異性体においては，一方の光学異性体が他方の光学異性体の有する薬理活性に何ら影響を与えない場合のみならず，一方の光学異性体が存在することで他方の光学異性体の薬理作用を阻害をしたり，一方の光学異性体が生体内で活性のある他方の光学異性体に変換されたりすることで，他方の光学異性体の活性に影響を与えることもあるのであって，ラセミ体の活性が光学異性体の２分の１とは大きく異なる場合が充分想定される。

　そうすると，光学異性体が構成として容易想到であるにもかかわらず，当該光学異性体のもつ薬理活性が公知のラセミ体のそれと比較して顕著であることを根拠として当該光学異性体についての進歩性が肯定されるかは，当該光学異性体のラセミ体と比較した薬理活性の意義や性質，薬理活性の差異が生体内におけるものか試験管内でのものか，当該化合物に関する当業者の認識その他の事情を総合考慮して，当該光学異性体の薬理活性が当業者にとって予想できない顕著なものであったかが探究されるべきもので，単に薬理活性がラセミ体の２倍であるとの固定的な基準によって判断されるべきものではないと解するのが相当である。

(2) 本願化合物の効果の顕著性について

　上記(1)の点を念頭において，以下に，本願化合物の効果を，ラセミ体である引用発明の化合物の効果と比較検討する。

・・・

上記(2)のとおり，本願明細書から把握される本願補正発明の効果は，いずれも引用発明と比較して当業者が予測し得る範囲を超えた格別顕著なものとまでは認めることはできない。また，薬理作用，バイオアベイラビリティ及び低い副作用という三つの側面を総合して評価しても，本願化合物が，ラセミ体については光学異性体に分離してそれぞれの薬理作用等を検討し，目的に適したものを選択するという本願優先日当時の技術常識にのっとって，引用発明の化合物の二つの光学異性体のうちから（＋）異性体を選択した結果もたらされたものにすぎないことを考慮すれば，進歩性を肯定するに足りるものではない。」

ラセミ体化合物が公知の場合に、光学活性体の医薬用途発明の新規性、進歩性が肯定された事例

知財高裁平成２５年７月２４日判決

平成２４年（行ケ）第１０２０６号 審決取消請求事件

 

１．概要

　本件は、特許無効審判の審決（権利有効、請求棄却）に対する審決取消訴訟判決である。請求人が主張する無効理由は新規性欠如及び進歩性欠如であった。知財高裁は審決は適法であると判断した。

　本件特許発明請求項１には

「実質的に（Ｒ）体を含有しない，（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩を有効成分としてなる，医薬組成物。」

と記載されている。

　一方、先行技術文献である甲２公報には、

「４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル)メトキシ〕－１－ピペリジル〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩を有効成分とする抗ヒスタミン剤」

　が開示されている。

　すなわち、甲２公報では、（Ｒ）体化合物と（Ｓ）体化合物とが等量混合したラセミ体が開示されているのに対して、本件特許発明では、活性の特に高い（Ｓ）体のみに特定されている。

　争点は以下の二点

（争点１　新規性）ラセミ体を開示する甲２公報により、本件特許発明の新規性が否定されるか否か。原告（無効審判請求人）は、東京高裁平成３年１０月１日判決（平成３年（行ケ）第８号）（判決文中では「東京高裁平成３年判決」という）及び特許庁の運用指針「物質特許制度及び多項制に関する運用基準」（昭和５０年１０月特許庁策定）（判決文中では「運用指針」という）を根拠として，ラセミ体が開示されていれば，（Ｒ）体及び（Ｓ）体がそれぞれ開示されていると見るべきであり，特に本件化合物については，光学異性体の存在が甲２公報に明記されているのであるから，（Ｓ）体を対象とする本件特許発明が新規性を欠くことは明らかであると主張した。

（争点２　進歩性）ラセミ体を開示する甲２公報により、本件特許発明が容易に想到可能か否か。

 

　争点１に関して知財高裁は、本件特許の優先日（平成８年１２月２６日）当時の技術常識を参酌して、ラセミ体に対して光学活性体は新規性を有すると判断した。裁判所は、東京高裁平成３年判決で新規性が争われた特許出願の優先日昭和５３年１月３１日や、昭和５０年１０月制定の運用指針の当時の技術常識では、ラセミ体と光学異性体とは差異がないものと認識されていたが、平成８年当時においてはラセミ体と光学異性体とが異なるものと認識されるようになった、という技術常識の変化を理由に新規性を肯定しており、大変興味深い。

　争点２に関して知財高裁は、ラセミ体を開示する甲２公報に基づいて（Ｓ）体を単離すること自体は容易であると指摘したが、（Ｓ）体は、ラセミ体の効果から予測される効果を上回る有利な効果を有することを理由に、進歩性を肯定した。

 

２．裁判所の判断のポイント

２．１．新規性に関する判断

「上記甲７５の１刊行物の記載によれば，本件特許の優先日（平成８年１２月２６日）における技術常識として，光学異性体の間で生物に対する作用が異なる場合があることが広く知られており，近年の不斉合成や光学分割についての技術の進歩により，光学異性体間で生物に対する作用が異なる化学物質については，これをラセミ体のままで使用するのではなく，光学異性体として使用するようになりつつあったことが認められる。

　このような本件特許の優先日における技術常識を参酌すれば，ある化学物質の発明について光学異性体の間で生物に対する作用が異なることを見出したことを根拠として特許出願がされた場合，ラセミ体自体は公知であるとしても，それを構成する光学異性体の間で生物に対する作用が異なることを開示した点に新規性を認めるのが相当である。

(4) ラセミ体の開示とその光学異性体の開示に係る原告の主張について

　原告は，東京高裁平成３年１０月１日判決（平成３年（行ケ）第８号）及び運用指針を根拠として，ラセミ体が開示されていれば，（Ｒ）体及び（Ｓ）体がそれぞれ開示されていると見るべきであり，特に本件化合物については，光学異性体の存在が甲２公報に明記されているのであるから，（Ｓ）体を対象とする本件特許発明が新規性を欠くことは明らかであると主張する。

　しかし，東京高裁平成３年判決は，昭和５３年１月３１日を優先日として特許出願された発明の新規性を否定した審決の取消しを求める審決取消訴訟において，一対の光学異性体から成るラセミ体が刊行物に記載されている場合，その一方を単独の物質として提供する発明の新規性を有するか否かが争われた事案について，光学異性体は，一般に，旋光性の方向以外の物理的化学的性質においては差異がないから，ラセミ体の開示をもって光学異性体が開示されているというべきであるとして上記発明の新規性を否定した判決であり，本件特許の優先日（平成８年１２月２６日）の技術常識を参酌したものでないことは明らかであるから，同判決を本件について適用すべき裁判例ということはできない。

　すなわち，先に説示したとおり，本件特許の優先日（平成８年１２月２６日）における技術常識に照らせば，ある化学物質の発明について光学異性体の間で生物に対する作用が異なることを見出したことを根拠として特許出願がされた場合，ラセミ体自体は公知であるとしても，それを構成する光学異性体の間で生物に対する作用が異なることを開示した点に新規性を認めるべきであって，本件特許の優先日における判断として，ラセミ体の開示をもって光学異性体が開示されているとして新規性を否定するのは誤りである。

　また，運用指針については，確かに，原告の主張する規定（「立体異性体の存在が自明でない化学物質の発明と，その立体異性体の発明とは，原則として別発明とする。（なお，ここでいう自明とは単純な光学異性体のように，不整炭素原子の存在により，その光学異性体の存在が明らかである場合をいう。）」（特－１３頁））があり，この規定は，不斉炭素原子の存在により，その光学異性体の存在が明らかである場合については，立体異性体の存在が自明であるとして，ラセミ体の開示をもって光学異性体の開示があると見るべきである旨を述べているものと見る余地がなくはない。

　しかし，上記のとおり，本件特許の優先日における技術常識は，昭和５３年当時には未だ技術常識として確立していなかったのであるから，昭和５０年当時にも技術常識として確立していなかったことは明らかである。本件特許発明の新規性の有無については，本件特許の優先日（平成８年１２月２６日）における技術常識に照らして判断すべきであり，運用指針の規定を根拠とするのは誤りである。

　したがって，東京高裁平成３年判決及び運用指針を根拠とする原告の上記主張は採用することができない。

(5) 甲８記載の方法は自明であるとする原告の主張について

　原告は，本件特許の優先日当時，甲８記載の方法で使用されたカラムを使用して実際に分割に成功した例は多数存在している（甲２５，３５）として，本件化合物を光学分割する方法として甲８記載の方法は当業者にとって自明であったというべきであり，甲２公報には甲８記載の方法で本件化合物を光学分割する方法が記載されているに等しいと主張する。

　しかし，甲８記載の方法で使用されたカラムを使用して分割できる物質が多数存在するとしても，当該カラムを使用して本件化合物ないしこれと化学構造が類似した化合物を光学分割できる例が知られていない以上，本件特許の優先日当時において，本件化合物を光学分割する方法として甲８記載の方法は当業者にとって自明であり，甲２公報には甲８記載の方法で本件化合物を光学分割する方法が記載されているに等しいということはできない。

　したがって，原告の上記主張は理由がない。

(6) 延長登録と本件特許発明の新規性との関係に係る原告の主張について

ア 原告は，被告らが（Ｓ）体である本件化合物のベンゼンスルホン酸塩を含む医薬が受けた製造承認に基づいて，甲２公報に係る特許権の存続期間の延長登録を受けており，この点について，審決が，延長登録を受けるためには，特許法６７条２項所定の処分を受けたものに係る発明が特許発明の特許請求の範囲の技術的範囲に包含されていればよく，当該処分に係る発明が明細書等に個別具体的に記載された発明であることは必要ではないと述べているが，当該処分を受けたものに係る発明が甲２公報の特許請求の範囲に属することを理由として延長登録が認められている以上，甲２公報に（Ｓ）体の本件化合物のベンゼンスルホン酸塩が開示されていることは否定できないというべきであると主張する。

　確かに，当該処分を受けたものに係る発明が特許発明の特許請求の範囲の技術的範囲に包含されているのであれば，その発明は明細書に開示されているはずであり，その発明が明細書に開示されていないのであれば，特許は特許法３６条６項１号の要件を欠くことになるから，その限りにおいて原告の主張は首肯することができる余地もある。

　しかし，特許庁における延長登録の実務が審決の述べるようなものであるとすれば，その当否はさておき，甲２公報に係る特許権の存続期間の延長登録が認められているからといって，甲２公報に（Ｓ）体の本件化合物のベンゼンスルホン酸塩が開示されているということにはならない。また，そもそも，本件特許発明の新規性の有無を検討する上で，甲２公報に（Ｓ）体の本件化合物のベンゼンスルホン酸塩が開示されているか否かという点については，本件特許の優先日の技術常識を参酌して判断すべき事柄であり，甲２公報に係る特許権の延長登録が認められたことは，この判断に何ら影響を及ぼすものではない。

したがって，原告の上記主張は採用することができない。」

 

２．２．進歩性に関する判断

「・・・審決が認定した本件特許発明１と甲２発明との相違点である，本件化合物のベンゼンスルホン酸塩が「実質的には（Ｒ）体を含有しない，（Ｓ）体」であるのに対し，甲２発明では光学異性体についての特定がされていない点については，その構成という観点からは，当業者が容易に想到可能であったものということができる。

　しかし，実質的には（Ｒ）体を含有しない，（Ｓ）体である本件化合物のベンゼンスルホン酸塩が，甲２公報に記載された本件化合物のベンゼンスホン酸塩と比較して顕著な効果を有するのであれば，本件特許発明１の進歩性を肯定することができるというべきであるから，次に，実質的には（Ｒ）体を含有しない，（Ｓ）体である本件化合物のベンゼンスルホン酸塩の有する効果について検討する。

(5) 本件特許発明の効果について

ア 本件明細書（甲１）には，ヒスタミンショック死抑制作用試験において（Ｓ）-エステルが（Ｒ）-エステルより約４３倍強い活性を示したこと，homologousＰＣＡ反応抑制作用試験において（Ｓ）-エステルが（Ｒ）-エステルより約１００倍以上強い作用を示したことが記載されている（【００３０】～【００３５】）ところ，本件明細書は，この本件化合物のエステルによる（Ｓ）体と（Ｒ）体の比較を根拠に，本件化合物の（Ｓ）体がより優れた光学活性体であり，生体内で活性本体として作用すると結論づけている（【００４８】）。

　そして，このことは，甲９の４の意見書に添付された実験成績証明書に，モルモットから摘出した回腸におけるヒスタミン誘発収縮に対する薬理試験（試験３）の結果，本件化合物の（Ｓ）体のベンゼンスルホン酸塩がそのラセミ体に対して約７倍の活性を示したことが記載されており，また，本件明細書に記載のヒスタミンショック死抑制作用試験と同様の試験（試験４）の結果，本件化合物の（Ｓ）体のベンゼンスルホン酸がラセミ体に対して約３倍の生存率を示したことが記載されていることからも裏付けられる。

　そうすると，本件化合物の（Ｓ）体は，その（Ｒ）体と比較して，当業者が通常考えるラセミ体を構成する２種の光学異性体間の生物活性の差以上の高い活性を有するものということができる。

　したがって，本件化合物の（Ｓ）体のベンゼンスルホン酸は，審決が認定した甲２発明であるラセミ体の本件化合物のベンゼンスルホン酸塩と比較して，当業者が予測することのできない顕著な薬理効果を有するものといえる。

イ 原告の主張について

（ア）原告は，本件明細書に記載されているのは，（Ｓ）－（（Ｓ）ブタン酸エチルのフマル酸塩）と（Ｒ）－エステル（（Ｒ）－ブタン酸エチルのフマル酸塩）の薬理効果を比較したデータであり，エステル化されていない本件化合物の（Ｓ）体や（Ｒ）体はもちろん，ラセミ体との効果上の違いは何ら理解できないと主張する。

　しかし，本件明細書には，ヒスタミンショック死抑制作用試験及びhomologousＰＣＡ反応抑制作用試験で，（Ｓ）-エステルが（Ｒ）-エステルより優れた活性を有することが記載されていることは前記１(1)ア認定のとおりであり，また，その【００３６】には，「（Ｓ）－エステルの代謝物である式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体は，（Ｓ）－エステルと同等の薬理作用を示す」との記載があり，【００４８】には，「（Ｓ）－ピペリジン誘導体（Ⅰ）のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は，抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた光学活性体であり，生体内で活性本体として作用し，また物理化学的に優れた安定性を示すことから，医薬品として適した性質を有する」との記載がある（甲１）ことからすれば，本件明細書には，本件化合物の（Ｓ）体が（Ｒ）体と比較して優れた活性を有することが記載され，開示されているというべきである（なお，甲９の４に添付された実験成績証明書には，モルモットから摘出した回腸におけるヒスタミン誘発収縮に対する薬理試験（試験３）の結果，本件化合物の（Ｓ）体のベンゼンスルホン酸が，そのラセミ体に対して高い活性を示したことが記載されており，また，本件明細書に記載のヒスタミンショック死抑制作用試験と同様の試験（試験４）の結果，本件化合物の（Ｓ）体のベンゼンスルホン酸がラセミ体より高い生存率を示したことが記載されている。）。

　したがって，本件明細書には，本件化合物の（Ｓ）体が（Ｒ）体と比較して優れた活性を有することが開示されているものと認められ，原告の上記主張を採用することはできない。

（イ）原告は，ラセミ体ではそれを構成する２種の光学異性体のうち一方のみが所望の生物活性を有している場合が大変多い（甲７１）ところ，（Ｓ）体が（Ｒ）体より効果があるといっても，それは光学異性体間でごく普通に認められることであるとも主張する。

　しかし，甲９の４に添付された実験成績証明書に記載の薬理試験では，上記のとおり，本件化合物の（Ｓ）体のベンゼンスルホン酸塩がそのラセミ体に対して約７倍という高い活性を示したことが記載されているところ，この数値は，仮に２種の光学異性体のうち一方のみが生物活性を有し，他方が生物活性を有さないと仮定した場合の活性の差，すなわち，２倍の差を上回るものである。

　したがって，本件化合物の（Ｓ）体は，その（Ｒ）体と比較して，当業者が通常考えるラセミ体を構成する２種の光学異性体間の生物活性の差以上の高い活性を有するものということができる。原告の上記主張を採用することはできない。

（ウ）原告は，本件化合物の（Ｒ）体が全く薬効を示さないことは国立医薬品食品衛生研究所長の審査報告書（甲２２）で明らかにされており，同報告書には，（Ｒ）体は一般症状及び循環器系にも影響を与えないことが記載されているので，ラセミ体と比較しても本件化合物の（Ｓ）体は２倍程度の効果しか示さないこととなり，本件発明に進歩性を基礎づけるような顕著な効果は認められない旨を主張する。

　しかし，上記報告書（甲２２）には，「光学異性体であるＲ体は薬効を示さなかった。」と記載されているにすぎず，この記載が，いかなる薬理試験において，どの程度の用量を使用した結果に基づくものであるかは不明である。

　したがって，このような記載を根拠に本件特許発明の効果を否定することはできない。

ウ 以上のとおり，原告の主張はいずれも採用することができない。本件特許発明１は，審決が認定した甲２発明と比較して，当業者が予測することのできない顕著な薬理効果を有するものである。」